turunan etilendiamin

Etilendiamin.

Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. 

Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin.

Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral.

Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. 

Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

Struktur resonansi yang menunjukkan delokalisasi elektron adalah sbb.

                               

 Adanya penurunan kerapatan elektron pada N, menjadi kurang basis dan protonasi pada posisi ini berlangsung lambat.

Fenbenzamin merupakan salah satu anti histamin kuat yang ditemukan oleh Halpern (1942), dan merupakan model untuk deret senyawa yang mempunyai struktur umum.

         R                                                                   R²

                                      N – CH₂-CH₂- N

                R¹                                                                     R³

 

Sintesis dan evaluasi hayati senyawa dengan struktur

Ini menghasilkan banyak anti histamin yang dipakai

dalam klinik.

1.Tripelenamin sitrat USP,  Pyribenzamin y citrate; PPZ;  2-benzil [{2-(dimetil-amino)-etil} amino]

    piridin dihidrogen  sitrat (1:1)

 

Merupakan turunan fenbenzamin dengan satu penggantian isosterik sederhana , yaitu gugus fenil diganti dengan gugus piridil.

Penggaraman dengan asam sitrat, karena garam sitrat kurang pahit dibanding garam HCl, sehingga rasanya lebih enak.

Karena berbeda bobot molekulnya dosis kedua garam harus disetarakan: 30 mg garam sitrat setara dengan 20 mg garam hidrokloridanya.

2. Tripelenamin Hidroklorida

Garam tripelenamin HCl merupakan serbuk kristal putih dan akan berubah menjadi gelap dengan adanya cahaya.

Garam yang larut dalam air (1: 0,77) dan dalam alkohol (1:6). Mempunyai pKa sekitar 9 , pada larutan 0,1 % merupakan pH 5,5.

Jika diberikan per oral, absorbsinya baik dan efektifitasnya sama dengan difenhidramin dan reaksi sampingnya lebih sedikit dan lebih ringan.

Menyebabkan kantuk dan harus dihindarkan pemakaian dengan minuman beralkohol.

3. Pirilamin Maleat USP ; 2-[(2-dimetilaminoetil-9-

               p-metoksibenzil) amino] piridil  bimaleat

Basa bebas berbentuk seperti minyak, tersedia sebagai garam asam maleat., yang berupa serbuk kristal putih dengan sedikit bau, berasa pahit dan asin.

Merupakan antihistamin yang kurang poten, tetapi poten dalam meng-antagonis kontraksi terinduksi histamin pada ileum marmot.

Karena mempunyai daya anestetika lokal, tidak boleh dikunyak harus bersama makanan.

4. Metapirilen HCL USP ;  Histadyl HCL; 

       2-[(dimetilamino- etil) (2- tienil)-amino

       piridin monohidroklorida

Berupa  serbuk kristalin putih, rasa pahit, larut dalam

     air, alkohol dan kloroform, larutannya mempunyai

     pH 5,5.

Cincin tiofen dianggap isosterik dengan cincin benzena

     dan isoster ini memperlihatkan aktivitas yang sama. Konformasi trans-metapirilen lebih disukai untuk dua

      atom nitrogen etilen diamina.

FDA pada tahun 1979 menarik produk yang mengan-

      dung metapirilen karena menyebabkan kanker.

5. Tonzilamin HCL;  2-[ Z(2-dimetilaminoetil) (p-

     metoksi- benzil) amino] pirimidin  hidroklorida

Berupa  serbuk kristalin, larut dalam air , alkohol dan kloroform.

Larutannya  2% dalam air mempunyai pH 5,5.

Aktivitasnya sama dengan tripelenamin tetapi kurang toksis.

Dosis lazim : 50 mg, 4 kali sehari

.

                C. Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.

Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan  d-asam tartrat.

Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif.

Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.

Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin.

Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif. 

Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin; 

E-Triprolidin aktivitasnya sekitar   1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin.

Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier  dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Beberapa turunan propilamin antara lain :

 

1.Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol.

Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat . 

Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

.

2. Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton

      maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5.

Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar.

Hampir  semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya. 

3. Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar

kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling

dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super

imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok-

samin levorotatori yang lebih aktif.

 4.Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

     Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

 

       5. Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

 

Turunan Propilamin yang tidak jenuh

   

 

1. Pirobutamin fosfat USP; Pyronil fosfat;  (E)-1-[4-(4-Klorofenil)-3-fanil-2-butenil]pirolidin difosfat.

     Berupa serbuk kristal putih yang larut dalam air panas sampai 10 %. Garam fosfatnya lebih mudah diabsorbsi daripada garam HCl nya

..

.2. Tripolidin HCl USP; Actidil HCl . 

       (E)-2-[3-(1-pirrollidinil)-1-p-tolil propenil)piridin

        mono hidroklorida.

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan larutannya alkali terhadap lakmus.

Aktivitasnya terutama ditentukan pada isomer geometriknya dimana gugus pirolidinometil adalah trans terhadap gugus 2-piridil.

Studi farmakologi terbaru memastikan aktivitas tripolidin yang tinggi dan keunggulan isomer E terhadap isomer Z sebagai antagonis-H₁

Turunan  Fenotiazin

 1. Prometazin Hidroklorida USP ; Phenergan HCl;

    (±)-10-(2-dimetil-aminopropil)fenotiazin

     monohidroklorida

Garam ini berupa serbuk kristalin berupa kuning muda yang larut dalam air, alcohol  dan kloroform.

Selain mempunyai aktivitas sebagai antihistamin, senyawa ini juga mempunyai efek antiemetik, serta memperkuat kerja  obat analgetik dan sedatif.

Memperpanjang rantaisamping dan substitusi gugus  lipofilik pada posisi 2 cincin aromatik menghasilkan senyawa dengan aktivitas antihistamin yang menurun dan menaikkan sifat psikoterapetik.

Dipakai juga  untuk pemakaian  lokal karena mempunyai  efek anestesi lokal.

     

Trimeprazin Tartrat USP ;  Temaril tartrate; 

    (±) - 10-(3-dimetilamino-2-metilpropil) feno-tiazin tartrat

Berupa serbuk kristal putih  yang mudah larut dalam air dan alkohol.

Aksi antihistaminnya sekitar 1,5 – 5 kali prometazin. 

Selain itu juga mempunyai aksi antipruritik.

1. Metdilazin Hidroklorida USP; Tacaryl Hydro-

      chloride ;  (±)-10-[(1-metil-3-pirolidinil)

      metil] fenotiazin monohidroklorida

Berupa serbuk kristalin kehitaman dengan bau sedikit karakteristik.

Aktivitasnya sama dengan metdilazin dan diberikan secara oral untuk efek antipruritik.

Absorbsi obat dalam saluran cerna cepat, kadar darah tertinggi dicapai 30 menit setelah pemberian oral.

Golongan trisiklik yang lain

Siproheptadin HCl USP ; Periactin Hydrochloride;  Heptasan

 Senyawa ini sedikit larut dalam air dan dalam alkohol. Mempunyai aktivitas  sebagai antiserotonin dan antihistamin yang potensinya sebanding dengan klorfeniramin maleat.

Dapat  digunakan untuk pengobatan alergi kulit seperti antipruritik, urtikaria, ekzem dan dermatitis.

Selain itu juga mempunyai  aktivitas sebagai anti- migrain, perangsang nafsu makan dan trankuilizer.

Dosis : 4 mg diberikan 3-4 kali sehari.

Azatadin Maleat USP ;  Optimine Maleat;  Zadine

 

Azatadin merupakan isoster aza dari siproheptadin dimana ikatan rangkap dua dari 10,11-direduksi.

Azatadin merupakan antagonis-H₁ yang kuat dengan masa kerja panjang dan efek sedasi rendah.

Potensinya 3 x siproheptadin pada lapisan ileum marmot terpisah dan mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding  klorfeniramin maleat.

Dosis lazim :  1-2 mg,  dua  kali  sehari.

         Antagonis H₁  Generasi kedua

Untuk menghilangkan atau meminimalkan efek sedasi, maka dikembangkan antihistamin generasi kedua, yaitu senyawa yang mempunyai kelarutan pada lipid yang rendah pada pH fisiologi, dan bekerja pada reseptor H₁ perifer. 

Mereka bervariasi luas dalam strukturnya.

Contoh antihistamin generasi kedua tersebut  antara lain adalah  terfanadin, feksofenadin, astemizol,

    sefarantin, loratadin, setrizin, akrivastin, taksifilin dan sodium kromolin.

1. Terfenadin ; Hiblorex; Nadane  

 

Merupakan antagonis H1 selektif yang relatif tidak menimbulkan efek sedasi dan anti-kolinergik. Senyawa ini tidak berinteraksi dengan reseptor  a dan b adrenergik, karena tidak mampu menembus sawar darah otak. Terfenadin efektif untuk  pengobatan   alergi rinitis musiman, pruritik dan urtikaria kronik. Absorbsi obat dalam cerna baik dan cepat.  

Awal kerja obat cepat sekitar 1-2 jam, efek mencapai maksimum setelah 3-4 jam dan berakhir setelah sekitar 8 jam. Metabolit utamanya adalah feksofenadin (Allegra) yang juga merupakan antagonis H1 yang poten.

2. Astemizole

Astemizole merupakan produk pengembangan dari be-

berapa benzimidazol. Efek sampingnya serupa terfanadin.

3. Akrivastin  ( Semprex)

                                                                                                               

                                                                                                                        Triprolidin

Senyawa analog triprolidin yang mempunyai lipofilitas rendah karena ada gugus karboksilat (asam akrilat), sehingga sukar menembus SSP dan kerja obat menjadi lebih cepat.

Akrivastin digunakan untuk alergi kulit yang kronis.

Pemakaiannya sering dikombinasi dengan obat

    dekongestant. 

5. Cetirizine 

Cetirizine merupakan metabolit asam dari oksidasi alko-

hol  primer dari antihistamin hidroksizin.  Memp. durasi

aksi  lama dan selektivitas tinggi pada reseptor H-1.

4. Loratadin (= Claritin)

                                                                                                               

Merupakan turunan antihistamin trisiklik azatadin yang

      poten, mempunyai masa kerja yang panjang dengan

      aktivitas antagonis perifer yang selektif.

Loratadin dimetabolis melalui proses oksidasi dan bukan hidrolisis menjadi deskarboetoksi loratadin.

Loratadin digunakan  untuk meringankan gejala alergi rinitis urtikaria kronik dan kelainan alergi dermatologis.

Turunan Eter amino alkil

 Senyawa-senyawa yang paling aktif mempunyai panjang rantai dua atom C. Kuarterinisasi nitrogen rantai  samping tidak selalu menghasilkan senyawa yang kurang aktif.  

Golongan ini mempunyai aktivitas antikolinergik nyata, yang mempertinggi aksi pengeblokan reseptor H1  pada sekresi eksokrin.

Efek samping pemakaian eter amino alkil tersier adalah mengantuk, sehingga dipergunakan sebagai pem-bantu tidur pada obat tanpa resep.

Golongan ini dapat mengganggu penampilan tugas

   pasien yang memerlukan ketahanan mental

1. Difenhidramin HCl USP = Benadryl

Basa bebasnya seperti minyak dan larut dalam lipid, tersedia dalam garam HCl, yang berupa kristal yang berasa pahit, stabil diudara  dan larut dalam air, alkohol dan kloroform, pKa : 9

Larutan 1 % dalam air mempunyai pH sekitar 5. 

Difenhidramin mudah disintesis, dengan mengkondensasikan benzhidril bromida dengan dimetil amino etanol dengan adanya natrium karbonat.

                                         Na2CO3

(C6H5)2 CHBr + (CH3)2N CH2CH2OH              (C6H5)2CH-OCH2CH2N(CH3)2

Diberikan secara oral atau parentral untuk pengobatan urtikaria, rinitis musiman dan antiemetik dan obat batuk.

Difenhidramin diikat oleh plasma protein 80-98%, kadar tertinggi dicapai dalam 2-4 jam setelah pemberian oral.

Dimenhidrinat USP; Dramamine; = 8-kloroteofilin-2-(difenil metoksi)-N-N-       dimetil etilamin.

•Dibuat dengan mereaksikan difenhidramin dengan 8-kloroteofilin.

  

•Dengan adanya turunan purin tersebut dimaksudkan agar ada efek menstimulasi system syarat pusat.

•Dapat digunakan untuk mabuk perjalanan dan untuk mengatasi rasa mual pada waktu hamil.

3. Karbinoksamin Maleat ;  Colistin maleat 

Bentuk basa bebasnya berupa cairan menyerupai minyak yang larut dalam lipid. Garam maleatnya berbentuk kristal putih, larut dalam air dan mudah larut dalam alkohol dan kloroform.  

Perbedaan  struktur karbinoksamin  dengan klorfeniramin  terletak pada atom oksigen yang dipisahkan oleh atom karbon asimetrik dari rantai samping aminoetil.

Isomer levo karbinoksamin yang lebih aktif  mempunyai konfigurasi absolut S dan dapat superimposabel dengan isomer klorfeniramin yang mempunyai konfigurasi absolut S.

Karbinoksamin merupakan antihistamin poten yang efek sedasinya kurang menonjol dan tersedia sebagai campuran rasemik.

4. Klemastin Fumarat

Obat ini mempunyai aksi durasi yang lama, dengan aktivitas yang mencapai maksimum dalam 5 – 7 jam, dan tetap berlangsung selama 10 – 12 jam.

Jika diberikan peroral akan diabsorpsi dengan baik dan ekskresinya terutapa di urin.  

Pertanyaan : 

1.  Apa beda antihistamin H1,H2 H3 dan H4?

2.  Bagaimana mekanisme fenotiazin menghasilkan efek antipsikotik? 

3. Apa beda antihistamin Dan antialergi?
4.Apa contoh antihistamin non sedatif dan bagaimana efek nya?

5. Bagaimana efek samping dari antihistamin?